ESCLEROSIS MÚLTIPLE

IDENTIFICACION Y DESARROLLO

DE NUEVAS TERAPIAS PARA LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

En los últimos años, se han llevado a cabo grandes esfuerzos para establecer nuevas opciones terapéuticas para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS). Todas estas estrategias mas o menos tienen como diana subgrupos de la respuesta inmune en la esclerosis múltiple, incluyendo no solo la activación y expansión de células T, su circulación y su transmigración a través de la BBB sino también otros tipos celulares como los linfocitos B y probablemente  celulas NK. Entre las propuestas terapéuticas destacan componentes oralmente disponibles como cladribina, FTY720, esteres de ácido fumarico, laquinimod y teriflunomide, además de los Ac monoclonales alemtuzumab, daclizumab, natalizumab y rituximab.

Introducción

La eslcerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del SNC que puede llevar a severas discapacidades en algunos pacientes jóvenes. (Box1). Aunque en los últimos quince años se han introducido preparaciones de interferon β y acetato de glatiramer en la terapia de la MS, la eficacia clínica de estas drogas no es optima. De modo que hay una importante necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas. En la actualidad, hay mas de 30 compuestos que están en fase dos. Nosotros vamos a hablar de compuestos que han completado satisfactoriamente la fase clínica.

Prevención de la circulación y transmigración de los linfocitos T

Natalizumab

Es un Ac monoclonal (IgG4) directo contra  las integrinas α4. La integrina α4β1 (VLA-4 de very-late antigen) tiene un papel crucial en la transmigración de células inmunes a través de la BBB. VLA-4 se expresa en varios subtipos de leucocitos, en particular en linfocitos T, e interacciona con distintas moléculas, entre ellas la molecula de adhesión vascular celular 1 (VCAM-1) que se expresa en las células endoteliales. Datos de varios modelos experimentales incluyendo una encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) han revelado que el bloqueo de VLA-4 inhibe la interacción de las células inmunes con VCAM-1 y mejora el curso de la enfermedad. Tras los primeros estudios exitosos de fase II y fase IIb para remitir la recaida de la esclerosis múltiple,  natalizumab fue testado durante cuatro semanas a una dosis intravenosa de 300mg. La comparación del tratamiento con natalizumab con el placebo dio lugar a una reducción de la velocidad o ritmo de reincidencia en un 68% y una inhibición sustancial de la progresión de la enfermedad. Los análisis por MRI (imagen por resonancia magnetica) revelaron una reducción del 90% en el aumento de las lesiones debidas a gadolinio (*). Bajo la combinación terapéutica  de natalizumab e IFN-β1a, sucedieron  dos casos de leucoencefalopatia multifocal progresiva (PML) y se retiro de la venta temporalmente. Un estudio completo de natalizumab con 3417 pacientes no dio lugar a ningun caso de PML en pacientes con MS. Una explicación de la aparición de PML en esos dos casos puede ser una profunda interrupción de la inmunoregulación, indicado por una reducción de subrupos de linfocitos T y B en el fluido cerebroespinal de pacientes tratados con natalizumab.

Recientemente se ha visto que el natalizumab podría movilizar las células madre hematopoyéticas, permitiendo posiblemente de este modo la reactivación del virus JC (John Cunninham) asociado a la MS en la médula ósea. Hoy en dia, está autorizado vender natalizumab como monoterapia en pacientes con recaídas altamente activas.
Otros efectos de natalizumab son dolor de cabeza, fatiga y en muchos casos, elevación de los niveles séricos de enzimas.

Un estudio reciente también ha descrito la aparición de melanoma en dos pacientes. En mas del 4% de los pacientes tratados con natalizumab pueden darse reacciones alérgicas las cuales en muchos casos están ligadas a la producción de Ac frente a natalizumab.
Futuras direcciones terapéuticas pretenden bloquear otras integrinas además de desarrollar antagonistas como el firategrast.

Fingolimod

FTY-720, 2-amino-2-(2-(4-octilfenil) etil)-propan-1,3-diol. Es un compuesto oral derivado del metabolismo del myriocin, el cual fue clasificado como una nueva clase de neuromoduladores inmunes  que se une al receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P). Después de la fosforilacion in vivo, FTY720 permite la internalización del receptor de la S1P1, resultando asi en una inhibición rápida y reversible de la salida de linfocitos de los nódulos linfáticos periféricos, lo cual previene de las células T autoreactivas alcancen los sitios de inflamación.
FTY-720 cruza la BBB y estudios recientes han revelado efectos en las células gliales. Como consecuencia, FTY-720 tiene efectos significantes en modelos de EAE crónicos en roedores. Estos datos abren una via para la aplicación terapéutica de FTY-720 en pacientes RR-MS.

En un estudio en fase II con 281 pacientes que recibieron una dosis oral de fingolimod de 1,25mg o 5mg o placebo, ambas dosis de fingolimod redujeron significativamente el numero de lesiones aumentadas por gadolinio y permitieron una reducción del 45 % en el ritmo de recaida anual. En una extensión de este estudio otros seis meses, el numero de casos de Gd-enhancing MRI lesions y las velocidades o ritmo de recaidas continuaron bajas  en pacientes que continuaron con la terapia y disminuyeron en el grupo que cambio de placebo a fingolimod. Efectos adversos relevantes incluyen nasofaringitis, diarrea, una modesta disminución en lel volumen de espiración forzada  y una elevación clínicamente asintomática de las enzimas del hígado además de una bradicardia inicial. En el grupo de la dosis de 5mg, ocurrió un caso de encefalopatía reversible. Hoy en dia, están bajo investigación las dosis de 1,25 y 0,5 en dos pruebas en pacientes con RR-MS durante 24 meses y en un estudio de 12 meses en el que se esta testando la finlogimod contra IFN-β1a. En estos estudios han tenido lugar dos casos de encefalitis vírica.

ANTIMETABOLITOS

Antimetabolitos como la azathioprina y methotrexato son utilizados como agentes terapéuticos en enfermedades neuroinmunologicas.

Teriflunomida

Es un metabolito activo de la leflunomida, la cual se comercializa para el tratamiento de la artritis reumatoide y también es efectiva en neuritis autoinmune experimental  y EAE. Teriflunomida es un inhibidor de dihidroorotato deshidrogenasa mitocondrial, una enzima crucialmente implicada en la síntesis de pirimidinas. Puesto que los linfocitos son activados en gran parte dependientes de la síntesis de novo de pirimidinas, la interrupción en esa síntesis de pirimidinas podría resultar en una disminución de la proliferación de las células inmunes. Ademas,  fueron descritos una dañada señalización nuclear por el factor nNF-κB , el desplazamiento/cambio de Th2 y los mecanismos independientes del agotamiento de pirimidinas.

Se testo la teriflunomida en un estudio doble-ciego aleatorizado, en fase II. 179 que padecían RR-MS o una progresiva secundaria (SP)-MS con reincidencias  fueron aleatorizados para recibir el placebo, teriflunomida 7mg/dia o 14mg/dia  durante 36 semanas. La teriflunomida a ambas dosis reduce el aumento de las lesiones en T1 y además de las lesiones en T2. La dosis alta mostro una tendencia  hacia mejores resultados clínicos. El tratamiento fue bien tolerado sin efectos adversos severos.

Teriflunomida presenta una larga vida media via recirculación enterohepatica, teóricamente requerida durante dos años para alcanzar niveles plasmáticos que son considerados con menor riesgo teratogenico. Para una rápida eliminación de la teriflunomida, se necesita un procedimiento de lavado con colestiramina o carboncillo.
Estas características podrían limitar la aprobación para pacientes jóvenes en la practica clínica.

Cladribina

2-cl-2-deoxiadenosina. Es un análogo de la  deoxiadenosina resistente a deaminasa. Como análogo del ATP, la cladribina trifosfato se consigue incorporar en el DNA de las células en división, de tal modo que suspende la replicación, conduciendo al daño en el DNA y finalmente a la muerte celular. La cLadribina reduce las cantidades de linfocitos y presenta efectos minimizados en algunos órganos.

En MS, la cladribina administrada via intravenosa fue testada primero en pacientes crónicos progresivos. De manera general, se trataron pacientes primaros progresivos  (PP) y secundarios (SP-MS). Aunque los cambios en las discapacidades  no difirieron entre grupos, el tratamiento con cladribina de 0,7 y 2,1mg/kg permitieron una reducción de las lesiones reforzadas por gadolinio pero no tuvieron impacto en los parámetros MRI de la degeneración. Otro estudio durante 18 meses revelo la eficacia de la cladribina en 52 pacientes RR-MS. De nuevo la cladribina se inyecto via subcutánea durante cinco días por mes, con dosis de 0,07mg/kg. Los pacientes tratados con cladribina presentaron una significativa reducción del 60% en el ritmo de reincidencia anual; las probabilidades de las restantes reincidencias libres fueron el triple de altas con cladribina que en el placebo.
En el análisis combinado de cinco estudios con aplicación parenteral de cladribina, se produjeron efectos comunes en todos los grupos como una infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza y reacciones en el sitio de inyección. El herpes zoster benigno se produjo en muchos casos y un paciente sufrió una fulminante y fatal infección por el virus de la hepatitis B. Hoy en dia hay pruebas en curso de pacientes de MS que incluyen estudios con monoterapia oral de cladribina y la combinación de la terapia de cladribina con IFN-β1a via subcutánea.

AGOTAMIENTO DE LEUCOCITOS

En 1980 se llevaron a cabo los primeros estudios basados en la aplicación de anticuerpo de raton especifico de linfocitos para bloquear la activación de linfocitos T en la MS.

Alemtuzumab

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética, específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52)
Es un Ac directo frente a su antígeno CD52, el cual esta presente en la superficie de linfocitos T y B, monocitos, macrófagos y eosinofilos pero no en células madre. Esto podría reducir esas células por lisis mediada por el complemento, toxicidad celular dependiente de Ac y por inducción de la apoptosis. Alemtuzumab esta ya a la venta para al tratamiento de leucemia linfocitica crónica refractaria.
En un estudio alemtuzumab fue aplicado en una dosis única en 25 pacientes con SP-MS. Aunque hubo una supresión significativa  de la activación inflamatoria con un descenso del aumento de lesiones sobre 18 meses, la mayoría de los pacientes son SP-MS sufrieron una progresión de la enfermedad y un aumento de la atrofia cerebral.

En una segunda investigación, en un estudio de dos años de duración, en los pacientes tratados con alemtuzumab presentaron una disminución de las recaidas sobre el 94%. La discrepancia llamativa entre los  grupos de pacientes RR y SP-MS, indican que la progresión durante la última fase de la enfermedad no es causada por una inflamación activa pero, mas bien por un proceso neurodegenerativo en su mayoría independiente de la infiltración inflamatoria. En fase II de un ensayo abierto, una prueba aleatorizada diseñada durante un periodo observacional  de tres años, 334 pacientes con temprana, activa RR-MS fueron aleatorizados para suministrarles una dosis alta o baja de alemtuzumab y se compararon con la dosis alta de IFN-β1a. comparados con la dosis de IFN-β, los dos ciclos de tratamiento de alemtuzumab con un intervalo anual dio lugar a una reducción significativamente alta del 75% en el ritmo de recaidas y una reducción del 60% en las discapacidades sostenidas. Bajo tratamiento con alemtuzumab, se observaron varias infecciones víricas e infecciones en la piel.

Se observaron reacciones son fiebre, sarpullido, nauseas e hipotensión, lo cual fue mediado posiblemente por la liberación de citokinas durante la lisis de los linfocitos y puede ser dañado por la comedicacion antiinflamatoria. En el grupo de pacientes con SP-MS, el tratamiento con alemtuzumab resulto en 15 casos en un hipertiroidismo autoinmune, el cual no se ha observado en fase II. Aquí, seis pacientes sufrieron una trombocitopenia idiopática asociada con una perdida de sangre intracraneal en un caso. Otro paciente tratado con alemtuzumab tuvo una glomerulonefritis aguda y finalmente fue necesario un transplante de riñón.
Alemtuzumab podría perturbar los circuitos de regulación del sistema inmune, por ejemplo mediante agotamiento de células T reguladoras.
Daclizumab

Es un Ac directo frente a la cadena α del receptor de IL-2 (CD25), el cual es crucial para la proliferación y activación de linfocitos T. Se utiliza clínicamente para la prevención el rechazo de transplante de riñón. En un estudio abierto  (*) con daclizumab en MS, cinco pacientes son SP-MS y seis pacientes con RR-MS que no respondieron suficientemente al IFN-β fueron tratados con daclizumab. Tras cinco infusiones de 1mg/kg, hubo una disminución de las lesiones en un 78%.
En otro ensayo abierto, 21 pacientes con la enfermedad en curso que recibían una  terapia con IFN-β fueron tratados con daclizumab. En los análisis inmunológicos, los efectos beneficiosos de daclizumab se correlacionaron con una significante expansión de CD56 y células NK in vivo. Una prueba reciente en fase II con daclizumab en la que se inscribieron un total de 230 pacientes con MS (la mayoría RR) los cuales recibieron la aplicación cutánea de daclizumab a la baja (1mg/kg) o la dosis alta (2mg/kg). Tras el tratamiento durante 24 semanas, el tratamiento con la dosis alta dio lugar a una reducción significativa en el numero de lesiones por gadolinio en RMI del 72%, y ambos grupos mostraron una tendencia a la reducción de las recaidas.

TERAPIAS DIRECTAS FRENTE A LINFOCITOS B

Rituximab

Es un Ac frente a CD20 el cual esta presente en células pre-B y células B, pero no en las células plasmáticas productoras de Ac o células madre en la médula ósea. Rituximab produce una reducción de las células con CD20 mediante múltiples mecanismos y actualmente empleado en indicaciones hematológicas. También se ha testado en desordenes autoinmunes.


(*) El gadolinio es un elemento químico de la tabla periódica cuyo símbolo es Gd y su número atómico es 64.
Puesto que la temperatura de Curie del gadolinio es 292 K (18,85 °C) su magnetismo dependerá de la temperatura ambiente. Por encima de dicha temperatura será paramagnético y ferromagnético por debajo.
El gadolinio posee un efecto magneto-calórico. Este es mucho mas poderoso en la aleación Gd5(Si2Ge2). Por este motivo es utilizado en la refrigeración magnética a nivel industrial y científico, sin embargo, su alto costo y la necesidad de usar arsénico en el proceso lo inhabilitan para la refrigeración hogareña.
(*) ensayo abierto'. En este tipo de ensayo, a diferencia del ensayo a ciego o doble ciego, el paciente y el investigador conocen la identidad de los fármacos empleados.